帅欣欣程翔
华中医院心内科
研究背景ACC.21｜EXPLORER-HCM
肥厚型心肌病是一种以左心室肥厚、收缩功能过度增强和舒张功能受损为突出特征的原发性心肌病，其发病机制与心脏肌动蛋白-肌球蛋白之间过强的相互作用有关1。此类患者的症状主要表现为运动耐量下降、疲劳、呼吸急促和胸痛2，这对患者的生活质量产生了严重的影响3。因此，肥厚型梗阻性心肌病的一个首要治疗目标为改善症状和生活质量。然而，目前推荐的治疗方法包括β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂以及丙吡胺等均为经验性治疗，是否能够改善肥厚型梗阻性心肌病的生活质量目前尚未行前瞻性研究4,5。Mavacamten是心肌肌球蛋白的靶向抑制剂，能通过减少肌球蛋白、肌动蛋白跨桥的数量来降低心肌收缩力，从而改善峰值氧耗量（pVO2）（图1）。然而，Mavacamten是否能够改善患者的症状和生活质量仍尚不清楚。在年5月15日ACC会议上，JohnSpertus教授发布的Explorer-HCM随机临床试验结果为我们带来了答案。
图1.Mavacamten作用机制
研究方法ACC.21｜EXPLORER-HCM
EXPLORER-HCM是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照试验。该研究涵盖了13个国家、68个临床中心。纳入标准为：1.年龄在18岁及以上；2.确诊为肥厚型梗阻性心肌病的患者（无明确诱因的左室肥厚，左室壁最大厚度≥15mm[如果家族性肥厚性心肌病则为≥13mm]；在静息状态下、Valsalva动作或者是运动后，LVOT峰值压力阶差≥50mmHg；左心室射血分数≥55%；NYHAII-III级）；3.参与者必须能够耐受心肺运动试验。主要排除标准包括：1.6个月的筛查期内发生过因运动诱发的晕厥或持续性室性心动过速；2.经Fridericia公式校正后的QT间期仍超过ms；3.筛查期内发生过心房颤动。如果β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂在筛选前至少2周内维持在稳定的治疗剂量，且研究期间剂量未发生变化，那么允许继续使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂进行治疗。但不允许二者联合使用或者使用丙吡胺。
研究流程：患者按1:1随机分配至Mavacamten组（起始剂量为每日口服一次，每次5mg，在第8周和第14周将剂量增加至最大剂量，即每日15mg）和安慰剂组治疗30周（治疗结束），随后进入为期8周的药物洗脱期（图2）。
图2.EXPLORER-HCM研究方案
结果评估方案：通过堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（KansasCityCardiomyopathyQuestionnaire,KCCQ）来量化评估患者的生活质量。具体分为：KCCQ-CS（ClinicalSummaryScore）评分和KCCQ-OS（OverallSummaryScore）评分,详细内容见图3。评分分值≤-5分提示病情恶化；-5至5分提示病情无改善；5至10分提示轻度改善；10至20分提示中度至显著改善；≥20分提示显著至非常显著改善。
图3.KCCQ量表评估方案
研究结果ACC.21｜EXPLORER-HCM
从年5月30日至年7月12日，EXPLORER-HCM研究共纳入例患者，最终有人（59%）入组并被随机分配至Mavacamten组和安慰剂组。其中，Mavacamten组共例，有92例（75%）在基线和第30周完成了KCCQ；安慰剂组共例，有88例（69%）在基线和第30周完成了KCCQ（图4）。研究结果显示，在第30周时Mavacamten组的KCCQ-OS评分变化显著大于安慰剂组（平均评分14.9[SD±15.8]vs5.4[SD±13.7]；p0.）。Mavacamten组中生活质量具有非常显著改善（KCCK-OS评分≥20分）的患者高达36%，而安慰剂组为仅为15%，绝对差为21%（95%CI8.8-33.4）。这些获益在停用药物后又逐渐恢复到基线水平（图5）。在接受Mavacamten治疗的患者中有7例患者出现射血分数下降至50%以下，但KCCQ评分结果显示他们的生活质量依旧得到改善。同时，研究结果显示，那些峰值氧耗量（pVO2）得到最大改善的患者同时KCCK-OS评分的改善也最为显著。
图4.EXPLORER-HCM研究患者基线特征
图5.治疗前后KCCQ-OS、KCCQ-CS评分变化
研究解读ACC.21｜EXPLORER-HCM肥厚型心肌病是一种以左心室肥厚、收缩功能过度增强和舒张功能受损为突出特征的原发性心肌病，在中国人群中患病率为80/10万。肥厚型梗阻性心肌病是其中最为严重的类型，常常合并有劳力性呼吸困难、运动耐量下降、胸痛、心悸甚至晕厥等症状，不仅威胁到患者的生命安全，同时也严重影响到患者的社会功能和生活质量。《年AHA/ACC肥厚型心肌病诊断和治疗指南》指出应该将减轻肥厚型梗阻性心肌病患者的临床症状以改善其社会功能及生活质量定为主要治疗目标5。然而，在过去的30年间，对于肥厚型梗阻性心肌病的症状和病理生理方面并没有取得突破性的进展。目前推荐用于肥厚型心肌病的治疗药物包括β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂、丙吡胺等是否能够改善肥厚型梗阻性心肌病患者的症状、社会功能及生活质量目前为止尚未行前瞻性研究。Mavacamten是心肌肌球蛋白的靶向抑制剂,在PIONEER-HCM研究中已被证实能够降低心肌收缩力和运动后左室流出道压力阶差。EXPLORER-HCM研究结果首次证实Mavacamten能够降低峰值氧耗量（pVO2）并显著改善患者症状和生活质量，为肥厚型梗阻性心肌病的治疗翻开了新的篇章。然而，EXPLORER-HCM研究还是存在一定的局限性。首先，该研究中无论是在基线阶段还是在KCCQ数据随访阶段，共有28%的患者流失，这理论上有造成一定程度上偏倚的可能，尽管分析结果并未显示出明显的偏倚。其次，该研究随访时间尚不够长，长期服用Mavacamten是否会导致严重的收缩功能下降以及是否仍能有效改善患者症状及生活质量仍不明确。更长时间随访的临床研究亟待开展。最后，该研究只针对有症状的肥厚型梗阻性心肌病，那么Mavacamten对于其他肥厚型心肌病如非梗阻性或隐匿性梗阻性肥厚型心肌病患者是否依旧有效还有待考证。
点评专家
ACC.21｜EXPLORER-HCM
程翔教授
医学博士，二级教授/主任医师，博士生导师，美国心脏病学会Fellow(FACC)。华中医院心内科主任，心研所副所长，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年基金获得者。主持国家自然科学基金9项。以通讯作者在Circulation,JAmCollCardiol,EurHeartJ等杂志发表SCI论文40余篇。获省科技进步一等奖一项和国家发明专利一项，参编《心血管内科学（第3版）》、《心脏病学》等专著。临床上擅长冠心病介入治疗和血脂异常的诊治。
帅欣欣，医学博士，华中医院心内科主治医师。主要研究方向为心力衰竭的机制及基因治疗研究。对心血管急危重症的诊断和治疗有较丰富的经验。主持国家自然科学基金一项，以第一作者在EuropeanJournalofHeartFailure等SCI杂志上发表论文数篇；参编及参译《心脏病学实践》、《心血管疾病临床诊疗思维》及《卡普兰临床高血压》等多部专著。
参考文献
1.MarianAJ,BraunwaldE.Hypertrophiccardiomyopathy
enetics,pathogenesis,clinicalmanifestations,diagnosis,andtherapy.CircRes;:–70.
2.MaronBJ.ClinicalCourseandmanagementofhypertrophiccardiomyopathy.NEnglJMed;:–68.
3.ZaiserE,SehnertAJ,DuenasA,SaberiS,BrookesE,ReaneyM.Patientexperienceswithhypertrophiccardiomyopathy:aconceptualmodelofsymptomsandimpactsonqualityoflife.JPatientRepOut
